未来或从基因组测序向功能分析转移

　　在美国大型癌症基因组计划告一段落后，卵巢癌是还将进行集中测序的若干肿瘤类型之一。图片来源：Steve Gschmeissner/SPL

　　本报讯美国一项从遗传学角度描述1万个肿瘤的庞大计划日前正式落下帷幕。作为在2006年开始的一个斥资1亿美元的试点项目，癌症基因组图谱（TCGA）如今是国际癌症基因组联盟中最大的组成部分，该联盟由来自16个国家的科学家组成，已经发现了近1000万个与癌症相关的基因突变。

　　现在的问题是下一步该怎么做。一些研究人员希望能够继续专注于测序；其他人则希望扩充他们的工作，从而探索已经被查明的基因突变如何对癌症的形成与发展产生影响。

　　纽约州冷泉港实验室主任Bruce Stillman表示：“TCGA的完成宣告着一次胜利。”他说：“对于一种特定癌症而言，总是会有新的与之有关的突变被发现。问题是：成本效益比率是多少？”

　　Stillman是这个项目的早期倡导者，尽管一些研究人员担心该项目会导致资助个人研究的资金流失。这项最初计划为3年的项目最终扩展至一个为期5年多的项目。

　　2009年，TCGA额外收到了来自国立卫生研究院（NIH）的1亿美元，以及来自试图在全球经济衰退中刺激美国经济发展的激励基金的1.75亿美元。

　　这一项目最初并不顺利。当时的测序技术只能针对被迅速冷冻的新鲜组织。然而大多数临床活组织检查被固定在石蜡中并且被病理学家所染色。马里兰州贝塞斯达市国家癌症研究所（NCI）癌症基因组办公室主任Louis Staudt指出，找到并支付新鲜组织样本的费用成为项目最大的开支。

　　还有一个问题便是数据的复杂性。尽管一些突变可能对癌症的发展作出贡献，但伴随着肿瘤之间较少的共性，大多数突变形成了令人眼花缭乱的遗传异常大杂烩。针对特定突变的药物测试往往很快就会出现另一个问题：癌症通常会迅速产生抗药性，这一般是利用激活不同的基因从而绕开被治疗阻断的细胞进程实现的。

　　马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein指出，尽管存在这些困难，但几乎癌症研究的方方面面都受益于TCGA。

　　研究人员利用相关数据已经提出了对肿瘤进行分类的新方法，并发现了以前未被认识的药物靶点和致癌物质。但一些研究人员认为测序结果仍然能够提供更多的信息。去年1月，一项对21种癌症的基因突变数据进行的统计学分析显示，研究人员从测序结果中仍然有可能发现在临床上有用的突变。

　　去年12月2日，Staudt宣布，一旦TCGA完成，NCI将集中精力对3种癌症——卵巢癌、结直肠癌和肺癌——展开测序工作。该机构随后将评估这项额外工作的成果，从而决定是否要将更多的癌症加入到测序大军中。

　　但是这一次，相关研究将能够把病人的健康状况、治疗历史和对治疗的反应等详细的临床信息整合在一起。这是因为研究人员如今已经能够使用由石蜡包埋的样本，他们可以从过去的临床试验中挖掘数据，同时研究基因突变如何影响病人的预后以及对治疗的反应。

　　Staudt表示，NCI将发起一项倡议，呼吁在临床试验中利用由TCGA建立的方法及分析途径采集测序样本。

　　加拿大多伦多癌症研究所所长Tom Hudson表示，国际癌症基因组联盟剩下的工作可能会采取类似的策略，并将在今年2月发布第二轮项目的计划。